Photo de couverture : l’équipe du Pr Denis Duboule, chaire Évolution des génomes et développement, dans les laboratoires du Collège de France. @Patrick Imbert/ Collège de France

Au Collège de France, des centaines de chercheuses et chercheurs talentueux travaillent au côté des professeurs pour mener une recherche libre et ambitieuse. Ivana Jerković, chercheuse en biologie soutenue par la Fondation, s’intéresse particulièrement à la manière dont un embryon s’auto-organise dans le temps et l’espace. Elle nous présente son travail fascinant, aux sources du développement humain.

Vous êtes chercheuse au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie du Collège de France. Quel parcours vous a mené jusqu’à la recherche ?

Ivana Jerković

Depuis mon plus jeune âge, j’ai toujours été fascinée par le fonctionnement des choses et par la manière dont je pouvais mieux comprendre le monde qui m’entoure. Mon intérêt pour la biologie a commencé à l’âge de 12 ans, lorsque j’ai découvert les travaux du médecin anglais Edward Jenner et son observation selon laquelle les personnes infectées par la variole bovine ne contractaient jamais la variole humaine, ce qui l’a ensuite conduit à créer le premier vaccin. Cela m’a profondément fasciné, car cela démontrait qu’observer attentivement et étudier les mécanismes de la nature pouvait mener à des avancées majeures en matière de qualité de vie, de médecine et de technologie.

Poussée par cette curiosité, j’ai suivi un master en biologie moléculaire, puis un doctorat en génétique moléculaire. J’ai choisi de me concentrer sur la régulation génétique pendant le développement embryonnaire, car je pense que cela répond à une « question fondamentale » : comment sommes-nous venus au monde ? Au cours de mes études doctorales à l’Institut Max Planck de génétique moléculaire à Berlin, j’ai mené des recherches sur la manière dont les gènes s’activent au bon moment et au bon endroit pendant le développement.

J’ai ensuite rejoint l’Institut de génétique humaine de Montpellier pour étudier comment l’empaquetage de l’ADN dans le noyau (l’organisation nucléaire d’une cellule) affecte la régulation génétique. Actuellement, je travaille au Collège de France avec le professeur Denis Duboule, combinant mes connaissances en biologie du développement et en organisation nucléaire pour comprendre comment les gènes du développement sont contrôlés au cours de l’embryogenèse précoce.

*Régulation génétique : processus par lequel les cellules contrôlent l’expression de leurs gènes pour s’adapter aux besoins spécifiques de l’organisme.

*Embryogenèse précoce : Processus de développement de l’embryon humain aux étapes les plus précoces.

Vous travaillez aux côtés du Pr Denis Duboule, titulaire de la chaire Évolution du développement et des génomes. Pouvez-vous nous expliquer l’objet de ses recherches ?

Notre laboratoire s’intéresse principalement à la manière dont un embryon s’auto-organise dans le temps et l’espace. Nous savons qu’un embryon commence par une seule cellule, un zygote, formé par la fusion d’un ovule et d’un spermatozoïde. Cela signifie que chaque cellule d’un organisme doit provenir de cette cellule unique. Comment ce processus se déroule-t-il alors que toutes les cellules de l’organisme partagent le même contenu génétique ? Notre laboratoire s’efforce de comprendre comment les gènes sont activés ou désactivés au cours du développement précoce et comment les cellules s’auto-organisent en groupes qui donnent naissance aux axes corporels, aux tissus et aux organes.

Pendant longtemps, cette recherche s’est principalement appuyée sur des modèles animaux comme seule source pour comprendre ces processus. Cependant, nous nous concentrons désormais sur des méthodes in vitro, en créant des structures qui ressemblent à des embryons, tant dans leur structure que dans leur fonction, mais qui n’ont pas le potentiel de devenir un organisme vivant. Cette approche nous permet également d’étudier le développement humain en utilisant des cellules prélevées lors de biopsies sur des adultes, que nous pouvons reprogrammer génétiquement pour qu’elles ressemblent à des cellules embryonnaires précoces (cellules souches pluripotentes induites), puis à des modèles embryonnaires.

Grâce à ces méthodologies, nous explorons la régulation génétique dans le développement humain et animal, identifions les défauts potentiels qui surviennent au cours de ces processus et effectuons des analyses comparatives entre les espèces.

*Cellules souches pluripotentes induites : Technique consistant à prélever une cellule chez un adulte et à la reprogrammer génétiquement pour la rendre pluripotente, c’est-à-dire capable de se multiplier à l’infini et de se différencier dans tous les types de cellules qui composent un organisme adulte, comme une cellule souche embryonnaire. Ces cellules sont utilisées pour modéliser de nombreuses pathologies et tester l’efficacité de molécules potentiellement thérapeutiques. >> Cette prouesse scientifique a valu le prix Nobel de médecine 2012 au chercheur japonais Shinya Yamanaka.

Sur quel projet travaillez-vous actuellement ?

Mon projet vise à comprendre les changements dynamiques dans l’activité des gènes à différents stades du développement à l’aide de modèles embryonnaires in vitro, et à déterminer comment l’empaquetage de l’ADN facilite cette régulation. Je m’intéresse particulièrement aux amplificateurs, de petits éléments régulateurs de l’ADN situés à l’extérieur des gènes eux-mêmes. Ces amplificateurs contribuent à « activer » les gènes et sont souvent situés loin des gènes qu’ils régulent. Je souhaite comprendre comment le repliement de l’ADN dans le noyau change au cours des différentes étapes du développement embryonnaire, et si ces changements structurels mettent les activateurs en contact physique avec leurs gènes cibles. En outre, je cherche à identifier ce qui dirige ces processus et les mécanismes spécifiques impliqués. Cette recherche permettra de clarifier exactement comment les bons gènes sont activés ou désactivés au moment et à l’endroit précis dans l’embryon.

Comment s’organisent vos journées de recherche au Collège de France ?

Dans le métier de chercheuse, chaque jour est différent. Tout dépend de votre stade de carrière et de l’avancement de votre projet. Au début d’un projet, les journées sont consacrées à la lecture, à la préparation et à la planification. Il est nécessaire d’être précis et critique dans les questions que nous voulons poser afin de pouvoir planifier et mener à bien les expériences. Une fois le plan établi, nous menons les expériences. Actuellement, mon projet en est à cette phase. Je réalise des expériences et les analyse, ce qui me permet ensuite de confirmer ou d’infirmer mes hypothèses. Sur la base des résultats, je planifie une nouvelle expérience. Au quotidien, être dans cette partie du projet signifie que dans les mois à venir, je vais développer nos modèles embryonnaires, les gastruloïdes, et collecter du matériel. Après ces quelques mois, la phase d’analyse intensive commencera. Bien sûr, ces phases peuvent se chevaucher, mais dans la plupart des cas, lorsqu’on étudie l’expression génétique, on génère de grandes quantités de données qui prennent du temps à analyser correctement. Une fois l’analyse terminée, je présenterai les résultats dans un article de recherche et je publierai les conclusions dans une revue à comité de lecture. Ainsi, les résultats de notre étude seront accessibles à d’autres scientifiques et au grand public.

Présence de l’activité du gène Cyp26a1 = vert (partie postérieure du gastruloid) Présence de l’activité du gène Uncx1 = magenta (partie antérieure du gastruloid) La présence de l’activité de ces deux gènes dans le gastruloid, un modèle embryonnaire in vitro, reproduit fidèlement leur activité dans l’embryon de souris, démontrant ainsi que le gastruloid est un modèle approprié pour étudier le développement précoce.

Dans son cours à venir, le Professeur Denis Duboule aborde la question de L’ADN comme acteur et témoin de l’évolution des animaux. Pouvez-vous nous en dire un peu plus ?

Tous les êtres vivants possèdent de l’ADN dans leurs cellules. Lorsqu’une cellule se divise en deux, cet ADN est dupliqué afin que chaque cellule puisse hériter du même ADN que sa cellule mère. Cependant, ce processus n’est pas infaillible et des erreurs, que nous appelons mutations, se produisent parfois. Lorsque cela se produit dans un ovule ou un spermatozoïde, ces mutations sont transmises à la génération suivante. Ces changements peuvent être insignifiants, positifs ou négatifs.

Un exemple de cela est l’absence de membres chez les serpents, alors que leurs ancêtres évolutifs en avaient. Il a été démontré qu’une minuscule mutation dans un seul activateur/amplicateur suffit à arrêter le développement des membres. Lorsque cela s’accompagne de conditions environnementales qui favorisent une meilleure adaptabilité, cette mutation et ce phénotype sont sélectionnés au fil du temps. De même, les hominoïdes, y compris les humains, sont les seuls primates à avoir perdu leur queue. Il a été démontré qu’une petite insertion d’un élément répétitif peut amener le gène T-brachyury à produire sa protéine en deux variantes, au lieu d’une seule comme chez les autres primates. L’équilibre entre ces deux variantes peut entraîner la perte complète de la queue, ce qui a joué un rôle dans la façon dont les humains ont perdu la leur.

En étudiant ces changements génétiques, nous pouvons retracer comment des modifications moléculaires spécifiques remodèlent fondamentalement les plans d’organisation corporelle de différentes espèces, démontrant ainsi que les changements survenus dans un passé lointain, tels que la perte d’un appendice, sont enregistrés dans l’ADN des animaux vivants.

 

Selon vous, quels grands aspects de votre discipline restent à explorer aujourd’hui ? 

Le développement est un processus au cours duquel le matériel génétique (ADN) est traduit en morphologie (organes, tissus et appendices) tout en construisant un embryon à partir d’une seule cellule. L’expression génétique doit être précise et exacte pendant ce processus afin d’assurer la robustesse et la fiabilité nécessaires au bon développement de l’embryon. La manière exacte dont cette robustesse est assurée n’est que partiellement comprise. Nous savons que des facteurs génétiques et environnementaux influencent ce processus.

Du point de vue génétique, il est bien connu que les gènes ne représentent qu’environ 2 % du génome humain et que les séquences situées en dehors des gènes, appelées « amplificateurs », contrôlent quand et où un gène est actif. Cependant, nous ne pouvons toujours pas prédire exactement comment ils procèdent. Bien qu’il existe des exemples connus d’amplificateurs et de la manière dont ils contrôlent leurs gènes cibles, nous ne savons toujours pas s’il existe une règle générale qui explique ou prédit l’activité des amplificateurs. À cet égard, les mêmes gènes ont été impliqués dans le développement de tissus ou d’organes différents, et parfois sans rapport entre eux. Comment ces gènes sont-ils régulés pour obtenir des effets aussi distincts dans différents tissus ?

D’autre part, la robustesse du développement est également influencée par l’environnement. Au cours du développement, l’embryon s’organise en tissus et en organes qui mûrissent/grandissent, mais nous ne savons pas dans quelle mesure cette auto-organisation est influencée par l’environnement extracellulaire, tel que la tension, la rigidité ou la pression. Des études récentes axées sur des modèles d’embryons in vitro ont montré qu’un ensemble particulier de conditions environnementales est nécessaire à la survie de ces modèles et que ces conditions varient en fonction du stade de développement qu’ils imitent.

« Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour découvrir ces principes fondamentaux afin de pouvoir dresser un tableau plus complet du développement embryonnaire, comprendre l’évolution des traits et utiliser ces connaissances à des fins médicales. » – Ivana Jerković

 

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Chaque année, la Fondation finance le recrutement de chercheurs talentueux, venus du monde entier. Encourager dans la durée la curiosité, l’audace et la persévérance de ces jeunes talents, à l’origine des grandes avancées scientifiques, est essentiel pour la vitalité de la recherche. >> Nous soutenir